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作者:巴黎人-人群养生

原标题:科学家确定病毒蛋白如何促进尼帕病毒和亨德拉病毒引起的致命疾病

西非爆发的埃博拉病毒疫情,把全世界的目光都集中到了这种致命病毒身上。根据世界卫生组织的报告,在埃博拉病毒感染者中,死亡率最高可达到90%以上。8月13日,研究者在细胞出版社的《细胞宿主与微生物》(Cell Host & Microbe)期刊上发表了一项重大研究成果,告诉我们埃博拉病毒是如何阻止人体免疫系统做出正常反应的。理解埃博拉病毒对人体防御机制的影响,对于新疗法研发来说也将成为关键。

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DNA一般的形式是右手螺旋,但是也存在非常少量的左手螺旋,这种左手螺旋的DNA就是Z-DNA。Z-DNA在1979年被Rich等人发现,它处于高能状态而不稳定,不同于传统的B-DNA,Z-DNA以其特殊的构象和重要生物学功能越来越受到人们关注,与其作用相关的Z-DNA结合蛋白也备受关注。Z-DNA是一种左手螺旋的双链DNA,其糖磷酸骨架排列呈Z型。在Z-DNA结构中,嘌呤与嘧啶的交替排列,嘌呤是顺式构象,而嘧啶是反式构象,这样交替的顺反式构象就Z-DNA的骨架呈Z型,B-DNA的嘌呤和嘧啶则都是反式构象。Z-DNA是一种高能的DNA,形成短暂,很容易变回B-DNA。Z-DNA有其特殊的序列和形成条件,其重要生物学功能也逐渐被揭开面纱,在基因调控、肿瘤发生与病毒感染中都有重要作用。Z-DNA异常和自身免疫疾病、老年性痴呆、血液病和癌症有密切关系。

研究人员已经确定了一种病毒蛋白是如何靶向人体细胞中抑制免疫反应和促进致命疾病的关键功能的,这种病毒蛋白在导致致命的尼帕病毒和亨德拉病毒感染中起主要作用。

美国华盛顿大学医学院的盖亚•阿马拉辛赫(Gaya Amarasinghe)博士等人,与西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine)和达拉斯德州大学西南医学中心(UT Southwestern Medical Center)的学者通力合作,终于发现了埃博拉蛋白“VP24”对细胞免疫反应的干扰机制——这是埃博拉早期发展过程中的一个关键步骤。

(秦鹏/译)埃博拉病毒因其对人体的戕害而声名狼藉。这可一点都没有冤枉了它。

2019年9月11日,北京大学基础医学院游富平课题组在Cell Host Microbe期刊上发表题为The Nuclear Matrix Protein SAFA Surveils Viral RNA and Facilitates Immunity by Activating Antiviral Enhancers and Super-enhancers的论文,首次揭示了细胞核内病毒RNA感受器的存在,发现了SAFA作为一个新型的细胞核内病毒dsRNA监测器,连接染色质重塑和抗病毒天然免疫反应。

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研究小组发现,这种被称为W蛋白的病毒蛋白与宿主细胞中的两种特异性蛋白结合,即importinα3和importinα4,使其进入细胞核。这使得蛋白质能够破坏保护细胞免受感染的防御系统,并促进尼帕病毒和亨德拉病毒的生长。研究结果发表在《自然通讯》杂志上。

“我们以前就知道,埃博拉病毒感染会干扰一种重要的免疫化合物——干扰素。”阿马拉辛赫说,“现在我们终于知道埃博拉病毒是怎么做到的了。这项研究将会对新疗法的研发工作起到指导性的作用。”

 “到了病程的最后阶段,患者的血管上会出现细微的泄漏。”加尔维斯顿市德克萨斯大学医学部的免疫学家托马斯·盖斯伯特(Thomas Geisbert)说,“患者最后实质上会失去血压,体温下降,陷入休克。”

另一个重要的科学问题是在感染条件下,宿主细胞如何调节染色质的开放性从而打开以及关闭一系列基因的表达,使机体清楚感染并维持免疫稳态和健康。本研究首先通过全基因组功能性筛选发现SAFA能够协同病毒激活抗病毒天然免疫反应。SAFA,又叫HnRNPU,作为最早被发现的核脚手架蛋白,对于核内部结构的维持起重要作用。研究表明SAFA参与染色质空间结构的调控,SAFA功能异常与X染色体失活、扩张型心肌病、肿瘤等多种疾病相关。本研究发现SAFA在识别病毒RNA之后发生活化,并调节染色质的开放性以及免疫基因增强子和超级增强子的活性。

最新《自然》背靠背发表两篇研究论文,科隆大学遗传学研究所学者发现Z-DNA结合蛋白1是一种重要的调节细胞程序性坏死的分子,这种分子诱导细胞坏死的作用可以被RIPK1阻断,这样就把细胞死亡最重要的中间环节提供了分子细节的描述,RIPK1和RIPK3相互作用是启动细胞坏死和细胞凋亡的重要转换器,但是这种作用似乎只有激活效应,缺乏阻断机制,任何细胞内重要生物过程都必然存在激活和抑制机制,只有这样才能不至于导致系统失去稳态,导致灾难后果。一种生物效应启动的同时可以启动阻断系统,这样能让整个系统运行更加平稳。

尼帕病毒和亨德拉病毒是来自动物源的密切相关的人畜共患病病原体,对人类具有高度致命性。旧大陆的果蝠是自然界两种病毒的来源。

研究者介绍说,转录因子STAT1会携带干扰素提供的抗病毒信息,而VP24 蛋白会阻止STAT1进入细胞核并引发免疫反应。在人体的快速免疫反应机制作用之下,细胞会允许STAT1走“应急通道”进入细胞核。埃博拉病毒的VP24蛋白并不能完全阻止细胞核与外界进行交换,但它会封闭STAT1的“应急通道”。

但是如果你仔细查看埃博拉病毒感染的细节真相,就会发现一个惊人的事实:最后杀死患者的并不是病毒,而是患者自己的免疫系统。

该研究显示多种病毒感染宿主细胞后,在细胞核中产生dsRNA,被SAFA监测结合,引起SAFA发生寡聚化。SAFA同病毒RNA的结合是本研究亮点和关键点,研究人员运用生化手段,从各个层面和多个角度证明SAFA在病毒感染情况下同病毒dsRNA有很强的结合。并且通过RIP-seq 和TRIBE 编辑等二代测序手段进一步肯定了SAFA和病毒RNA的结合。RIP-seq的结果显示SAFA倾向于结合HSV-1病毒在细胞核内产生的dsRNA。SAFA通过其C端的RGG结构域结合病毒RNA,这一结果也得到了近期研究的支持-RGG倾向于结合dsRNA,而不是ssRNA。为了进一步确证SAFA能够和病毒的dsRNA相结合,研究人员构建了SAFA和ADAR1催化结构域的融合蛋白。ADAR1是一种RNA脱氨酶,能够识别dsRNA上的腺嘌呤并且对其进行脱氨,使得腺嘌呤变成次黄嘌呤。构建了ADAR1催化结构域和SAFA的融合蛋白的稳定表达细胞株之后,病毒感染该细胞,并把细胞中的RNA进行全基因组的RNA-seq分析,发现HSV-1病毒RNA发生了脱氨反应,由此进一步确认了SAFA能够同病毒dsRNA结合。

受体相互作用蛋白激酶1是细胞坏死和炎症反应的关键调节分子。RIPK1激活后可以诱导caspase-8途径的细胞凋亡和RIPK3/MLKL依赖途径细胞程序性坏死。有意思的是,无激酶活性RIPK1则抑制细胞凋亡和细胞坏死,这是胚胎发育晚期和上皮细胞屏障形成的关键机制(胚胎发育晚期和上皮组织不希望过度炎症和细胞坏死,是采样这种炎症和细胞死亡刹车系统)。

亨德拉病毒感染在澳大利亚已经被发现,主要是在养马的兽医身上。科学家认为病毒是从蝙蝠传到马身上,然后兽医接触到病马。

“在一般情况下,干扰素会促使STAT1进入细胞核,激活参与抗病毒反应的数百个蛋白质的基因。”华盛顿大学医学院的黛西•梁(Daisy Leung)博士说,“但如果VP24附着在STAT1上,STAT1就无法进入细胞核了。”

 “免疫系统的日常工作是清除感染。”纽约市西奈山医院的病毒学家克里斯托弗·巴斯勒(Christopher Basler)说,“但是如果被激活到极限程度或者失去控制,它就会伤害宿主。”

图2. 基于核酸编辑的RNA结合蛋白鉴定技术证SAFA和细胞核内的病毒双链RNA相结合

但是RIPK1与RIPK3/MLKL相互作用的分子机制仍然不十分清楚。最新研究发现,RIPK1抑制上皮炎症是通过抑制ZBP1介导的RIPK3/MLKL依赖细胞程序坏死。上皮细胞RIPK1基因缺乏小鼠可以发生角化细胞程序性坏死和皮肤炎症,联合ZBP1缺陷则能抑制这些效应。选择性突变RIPK1基因中保守RIP同型相互作用序列能导致动物出生前后死亡,这种后果可以被RIPK3、MLKL或 ZBP1基因缺陷反转。角质上皮细胞特异性RIPK1mRHIM可以诱导皮肤炎症反应,这种炎症反应可以被MLKL或ZBP1基因缺陷逆转。

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