一种称为端粒酶的逆转录酶能够添加端粒序列到

作者:巴黎人-人群养生

这项发表于2018年9月10日的研究发现,具有TERT启动子突变的患者来源的胶质母细胞瘤细胞依靠一种叫做GABP的蛋白质的特定形式生存。GABP对大多数细胞的运作至关重要,但是研究人员发现,激活突变的TERT启动子的这种蛋白质的特定成分,一种叫做GABP

1L的亚单位,在正常细胞中似乎是可有可无的:使用基于CRISPR的基因编辑来消除这种亚单位会大大减缓人类癌细胞在实验室培养皿中以及当它们被移植到小鼠中时的生长,但是从健康细胞中去除GABP

  • 1L没有明显效果。

“这些发现表明1L亚单位是侵袭性胶质母细胞瘤和许多其他具有叔启动子突变的癌症的有希望的新药靶点,”研究资深作者约瑟夫·科斯特洛博士说,他是UCSF神经肿瘤学研究的领军人物。

永生是癌细胞的重要特征之一。与健康细胞相比,健康细胞分裂的次数受到严格限制,癌细胞可以永远分裂和增殖,在许多情况下,随着分裂的进行,会积累更多的致癌突变。

通常,细胞寿命是由一种叫做端粒的结构决定的,端粒是染色体末端的保护帽,就像鞋带末端的小球一样。每次细胞分裂时,端粒就会缩短,直到最后它们变得太短,无法再保护DNA,这是一个信号,表明细胞已经到了自然寿命的终点,应该像秃顶的汽车轮胎一样退休。

大多数癌症中的肿瘤细胞通过从长寿干细胞中窃取永生的秘密来绕过这一限制,长寿干细胞可以无限期分裂,这要归功于一种叫做端粒酶的端粒延伸酶,这项发现导致了UCSF的伊丽莎白·布莱克本博士获得诺贝尔奖。通常只有干细胞才被允许以这种方式欺骗死亡,但科学家估计,多达90 %的人类癌症激活了端粒酶,许多是通过编码端粒酶复合物的两种基因之一的突变inTERT激活的,这使得它们不受正常细胞限制地生长和扩散。

用阻断端粒酶的药物治疗癌症的努力已被证明对患者来说毒性太大,因为它们干扰干细胞中端粒的维持,例如维持健康血液所需的那些。

但最近的研究表明,50多种人类癌症可能不是由缺陷型vetert基因本身引起的,而是由TERT启动子的突变引起的,TERT启动子是DNA的一个区域,称为转录因子的蛋白质复合物可以影响TERT基因激活的时间和方式。其他研究发现,这些突变使得一种名为GABP的转录因子与TERT启动子结合并激活它,这很奇怪,因为在健康细胞中,GABP和TERT通常彼此无关。

科斯特洛说:「这对我们来说非常有趣。」“你不能创造一种药物来靶向启动子本身,但是如果我们能够确定GABP是如何与这些癌症中突变的启动子结合的,我们可能有一种非常强大的新药靶点。"

科斯特洛的研究小组由研究生安德鲁·曼奇尼和安娜·Xavier - Magalhaes率领,研究了人类胶质母细胞瘤细胞系和源自晚期胶质母细胞瘤患者的原发肿瘤细胞,并显示细胞突变在tert启动子中产生两个相邻的DNA序列,这为含有四个亚基的特定形式的GABP转录因子复合物提供了完美的着陆点,其中一个亚基是GABP

  • 1L。

研究人员显示,这种含GABP - 1L的GABP形式需要激活和驱动癌症生长,但对健康细胞来说似乎不是必需的。当研究人员使用多种技术,包括基于CRISPR的基因编辑,在实验室培养的胶质母细胞瘤细胞中消除GAPB1L亚单位时,细胞的生长显著减慢。研究人员随后将患者来源的胶质母细胞瘤细胞植入小鼠体内,结果显示,虽然未经编辑的细胞生长迅速,但对动物来说是致命的,而经编辑而缺乏GAPB1L的细胞生长缓慢,而且不那么致命。

科斯特洛说,下一步将是鉴定小分子药物,这些药物可能具有与目前实验中使用的基因编辑类似的效果,这项实验是与伊利诺斯州大学厄巴纳-香槟分校的Pablo Perez - Pinera博士和克里斯珀斯先驱、加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna博士以及旧金山格拉德斯通研究所合作进行的,格拉德斯通研究所也是加州大学旧金山分校的细胞和分子药理学副教授。

科斯特洛说:「理论上,我们现在所拥有的是一个治疗目标,它并不是特特本身,而是一个在正常细胞中并不重要的TERT开关的关键。」“现在我们必须设计一种治疗分子,它也能做同样的事情。"

总部位于旧金山的我在真理教的日子2一家名为Telo therametrics的公司,由科斯特洛和前研究生罗伯特·贝尔博士创建,他也是这项研究的合著者,目前正在与制药巨头葛兰素史克( GSK )合作进行小分子筛选,以找到这样一种分子。

科斯特洛说:「令人欣慰的是,葛兰素史克愿意将他们的大量资源投入这项早期发现。」“对我来说,这真的说明了这个目标对许多不同的人类癌症的承诺。"

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比健康细胞长寿,是肿瘤细胞的重要特征之一,它们的分裂次数不会像健康细胞一样受到严格限制,因此可以持续地分裂,不断扩散。科学家认为,肿瘤细胞的这种能力可能与TERT启动子突变有关。TERT启动子突变是所有人类癌症中最常见的三种突变之一,也是致命脑癌胶质母细胞瘤中最常见的突变。最近有研究称,超过50种癌症是由TERT启动子突变引起的。还有研究表明,这些突变会使GABP的转录因子与TERT启动子绑定并激活它,但是在健康细胞中,GABP和TERT通常彼此无关。

考虑到癌症发生率随着年龄增加,老年人体细胞端粒较年轻人短,其发生肿瘤的倾向应该更大。Willeit 等通过对787 名参与者进行10 年的随访发现外周血淋巴细胞端粒的长度与癌症的发生率和死亡率呈负相关,端粒越短者癌症的发生率和死亡率越高,这些发现提示天生带有短端粒个体发生癌症可能性高。可能原因是端粒过短联合某些癌基因的改变影响基因组的稳定性从而增加了患癌风险。此外,包含27 个研究13 种肿瘤类型的Meta 分析表明短的端粒长度与肿瘤风险相关,尤其是在膀胱癌、食管癌、胃癌和肾癌中,相关性更显著。另一个纳入了29 个病例-对照研究的Meta 分析同样表明短的端粒长度与肿瘤风险相关,同样是在膀胱癌、消化系统癌和泌尿生殖系统癌相关性更显著,还发现在肺癌和吸烟相关的癌中相关性显著,在乳腺癌中无显著相关性。包含61 个病例对照研究的Meta 分析报道短的端粒长度与增加的胃肠肿瘤和头颈癌风险相关。然而,一项包含47 102 例大样本量的前瞻性研究得出了不一致的结论,这项研究的人群全是白种人,随访了20 年,采用定量PCR 的方法检测外周血白细胞端粒长度,结果发现短的端粒长度增加了肿瘤死亡风险,在522 例肺癌患者中,端粒长度每缩短1kb,死亡风险增加27%。但短的端粒长度与肿瘤风险无关。

研究首次发现了两种新的胶质母细胞瘤分子分型,从而完成了 TERTpWT-IDHWT(TERT 启动子野生型-IDH野生型)胶质母细胞瘤基因图谱的绘制。该突破性发现有望开发针对致死性脑肿瘤的靶向疗法,令更多患者受益。图:成人弥漫性胶质瘤整体分子分型中胶质母细胞瘤的新基因亚型胶质母细胞瘤是成年人最常见且最致命的原发性恶性脑肿瘤。尽管有积极治疗,但中位总生存期小于 15 个月。对其基因谱的解析和分子分型的发展,为提升胶质母细胞瘤的临床治疗水平、改善预后提供了重要的支撑。完成胶质母细胞瘤基因图谱的完整绘制作为脑胶质瘤分子分型研究的开拓者,2008 年至 2009 年,阎海教授团队及合作者首次发现了IDH1/2基因突变在脑胶质瘤中的重要作用,成果分别刊登于《科学》和《新英格兰医学杂志》;2013 年,他又发现TERT启动子突变是多种常见肿瘤的关键驱动因素,可作为脑胶质瘤分子分型的又一重要依据,成果刊登于 PNAS。后续研究显示,IDH基因的突变和TERT启动子的突变可对大约 80% 的胶质瘤患者进行分子分型。基于此,2016 年,阎海教授受世界卫生组织邀请,参与编写新版《WHO 中枢神经系统肿瘤分类》指南,引入IDH1/2等脑肿瘤分子分型标准,这是人类历史上第一次将分子分型纳入脑肿瘤诊断金标准。紧随其后,泛生子开展科研成果的临床转化,并于 2018 年推出国内唯一获批适用于胶质瘤的泛生子IDH1/TERT基因检测试剂盒。然而,仍有 20% 左右的胶质瘤患者无TERT启动子、IDH突变和1p19q缺失,而这类患者通常预后最差,这部分肿瘤被命名为TERTpWT-IDHWT胶质母细胞瘤,或者叫做三阴性胶质瘤,它们没有成熟的遗传生物标记物,也就无法通过客观的生物标记物进行分型。在 2018 年发表的最新研究中,阎海教授及其合作者首次通过全基因组测序绘制了TERTpWT-IDHWT的基因谱。图:TERTpWT-IDHWT胶质母细胞瘤体细胞编码改变的突变图谱研究者发现,TERTpWT-IDHWT肿瘤实际上由端粒维持相关的两个亚群组成,即SMARCAL1的失活突变导致的端粒延长,和TERT上游染色体重排导致的端粒激活。根据这两种新发现的端粒维持相关的机制,可以将TERTpWT-IDHWT肿瘤分为两个分子亚型。即TERT结构重排导致的端粒酶阳性亚型(IDHWT-TERTSV)和ATRX 或SMARCAL1突变导致的 ALT 阳性亚型(IDHWT-ALT)。图:在TERTpWT-IDHWT胶质母细胞瘤中SMARCAL1和ATRX的失活性突变以及TERT上游的重排十分常见,并且与不同的端粒维持机制有关该项研究继发现IDH突变和TERT启动子突变后,基本完成了胶质母细胞瘤基因图谱的绘制,基于这一发现,胶质母细胞瘤的分子分型判断标准将会进行更新。对肿瘤分子机制的研究不仅是人类对疾病发生机制更深入的探索,同时可以转化到临床,为患者带来希望和福音,这是泛生子的使命和初衷。另外,研究者在较年轻的TERTpWT-IDHWT胶质母细胞瘤成年患者中发现,BRAF基因存在高频突变,这为针对 BRAF V600E/MEK 的靶向药物的使用提供了依据。但肿瘤的逃逸和生存机制同样困扰着我们,对此阎海教授表示:「即使被锁定,肿瘤细胞往往也会狡猾地进行伪装或变化。因此,研究这种逃逸和生存的机制,对于肿瘤的药物研发具有重大意义。而我们需要更多的了解肿瘤突变基因的信号通路,来探寻这些机制的原理,从而找到对付这种机制的办法。」专注癌症基因组学临床转化泛生子云集了以阎海教授为核心的、多学科互补的专家团队,自创立之初始终专注于癌症基因组学临床转化。在《Nature Genetics》等世界著名权威学术期刊发表研究成果 10 余篇,其中在脑肿瘤领域包括:2014 年,与北京天坛医院合作,成功发现脑干胶质瘤又一重要致病原因PPM1D突变,成果发表在《Nature Genetics》;2016 年,构建出完整的垂体瘤体细胞突变基因图谱,并对各亚型垂体瘤进行了基因通路关联分析,挖掘出若干潜在的靶向治疗通路,成果在线发表于《Cell Research》;2017 年,首次发现CDH23基因不仅是家族性垂体瘤的遗传致病基因,也是散发性垂体瘤的易感基因,结果发表于《American Journal of Human Genetics》。泛生子成立以来,以洞察基因奥秘和发展技术创新为着眼点,致力于从癌症基因开始寻根溯源,从分子水平揭示肿瘤产生的根源及其赖以发展的关键机制。以癌症分子研究为桨,泛生子不断加速技术落地,在基因大航海中相继抛出临床转化的巨锚:2015 年,泛生子推出脑胶质瘤 6 项检测产品,覆盖了 WHO 和 NCCN 指南推荐的胶质瘤分子分型必检基因;2016 年 9 月,泛生子推出 509panel,可用于全面指导原发脑肿瘤和脑转移瘤的精准分型预后、靶向及免疫治疗指导、遗传风险预测;2017 年 4 月,脑肿瘤精准诊疗专用 68 基因 panel和国内首个小儿髓母细胞瘤分子分型检测产品上市;2017 年 8 月,泛生子推出了用于脑肿瘤诊断的脑脊液ctDNA 检测产品,为液态活检领域再添利器;2017 年 12 月,泛生子自主开发的生物芯片阅读仪 GENETRON 3D(注册号:渝械注准 20172400136)获批上市,并重点在液体活检领域开发出针对肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌等的五十多个位点检测 LDT 服务;2018 年,推出国内唯一获批适用于胶质瘤的泛生子IDH1/TERT基因检测试剂盒,为胶质瘤患者病理分型提供重要参考信息。泛生子以实际行动实现肿瘤基因检测行业的创新突破,在为临床治疗提供多样化的、符合患者独特需求的选择的同时,引领了癌症个体化医疗的发展潮流。

加州大学旧金山分校的研究人员发现,一种名为thert启动子的基因调控子中的突变,是所有人类癌症中第三常见的突变,也是致命脑癌胶质母细胞瘤中最常见的突变,是如何赋予肿瘤细胞“不朽”的,使其不受抑制的细胞分裂为其侵略性生长提供动力。

此次,加州大学旧金山分校研究人员发现,具有TERT启动子突变的胶质母细胞瘤患者,其体内肿瘤细胞要依赖GABP蛋白才能生存。这种蛋白对大多数细胞的运作都至关重要,但其中的一个特定成分——GABP-β1L,在正常细胞中似乎没有存在的必要。当研究人员通过CRISPR基因编辑技术等手段,从实验室培养的胶质母细胞瘤细胞中消除GABP-β1L时,肿瘤细胞的生长速度明显减慢。随后的小鼠实验显示,未经编辑的、源自人类患者的胶质母细胞瘤细胞在植入小鼠体内后生长迅速,会很快导致小鼠死亡;而经基因编辑后缺乏GABP-β1L的肿瘤细胞在小鼠体内则生长缓慢,其致死性也较低。

端粒长度具有物种特异性的特点,人们普遍认为肿瘤风险随着体积增大而增加,因为肿瘤是随机突变积累的结果。绝大多数哺乳类动物需要更多细胞复制延长寿命,那么在理论上就增加突变压力及患癌风险。然而,Peto 等指出患癌风险和物种大小不总是成比例。大型、长寿命哺乳动物相比小型、短寿命哺乳动物在患病率上并未增加,这个称为Peto 悖论。大型、长寿命哺乳动物通常在体内抑制端粒酶,并且相比较小型、短寿命哺乳动物其端粒更短。据报道,端粒酶受到抑制和体型增加有关,如一些体型较大的物种牛羊就表现出端粒酶活性的抑制,证明较大的物种进化出端粒酶活性的抑制机制。短端粒遗传长度作为抗癌保护机制已经在哺乳动物中得到大规模实验性验证。

原标题:研究人员发现侵袭性胶质母细胞瘤永生机制的秘密

美国加州大学旧金山分校研究人员发现,GABP蛋白的一种特定成分GABP-β1L,是与端粒酶逆转录酶启动子突变相关的胶质母细胞瘤细胞不受控制地分裂、繁殖的关键。他们9月10日在《肿瘤细胞》杂志上发表论文称,新发现提供了一个很有前途的用药靶点,对未来胶质母细胞瘤及其他多种与TERT启动子突变相关癌症的治疗具有重要意义。

1端粒和端粒酶

研究人员指出,GABP-β1L是一种有前途的新药靶点,对于治疗胶质母细胞瘤及其他多种与TERT启动子突变相关的癌症具有重要意义。他们将寻找与实验中使用的基因编辑技术具有相似效果的小分子药物,推动相关癌症的治疗。

端粒长度与肿瘤风险和肿瘤死亡风险相关性在不同的研究中表现出不一致性,说明端粒长度与肿瘤的相关性与肿瘤类型相关。但在同一类型肿瘤中,有些研究结果也并不一致,因为不同的研究端粒长度检测方法不一样,另外,研究设计、研究人群、样本量大小、统计学方法也存在不同。未来可能需要分别针对不同肿瘤类型甚至是肿瘤的不同亚型进行大样本的前瞻性研究,并且使用标准化的端粒长度检测方法,才能清楚认识到端粒长度在肿瘤中的真正作用,从而为临床诊断和患者的临床管理提供重要帮助。

短端粒与端粒酶的激活被认为具有重要的联系。端粒很可能影响TERT 的调控,因为人的TERT 基因位于 5 号染色体上非常靠近端粒末端的位置。在大部分大型的长寿物种中,TERT 基因也都非常靠近端粒,端粒酶受到精细调控避免肿瘤的早期发生。端粒酶在人类胚胎发育的早期是活化的, 但在大概孕期3-4 个月时大部分组织的端粒酶都沉默了。因此,在人发育过程中当端粒达到某个起始长度时,具有端粒位置效应的3D 染色质结构沉默了TERT 基因的表达。随着端粒的缩短,端粒位置效应丧失,TERT 基因转录增强,端粒酶重新激活。这也符合大概70%的肿瘤都发生在65 岁以上的老年人群。

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