很多乙肝患友们抗病毒治疗时出现了耐药后着急

作者:巴黎人-人群养生

所以耐药发生时,会有病毒学的反弹和突破;同时,不及时控制的话,后续会有生化学的变化,如转氨酶升高、肝炎发作。而肝炎发作后,疾病就开始进展;个别基础情况不好的病人如肝硬化患者,可能会进入失代偿期,出现各种并发症,甚至出现慢性肝衰竭。

(4) 一旦发生耐药怎么办

虽然慢性乙型肝炎目前难以治愈,但通过一线抗病毒药物的治疗,可以最大限度的抑制乙型肝炎病毒复制,延缓病情进展,减少肝硬化、肝癌发生。在医生指导下,初始选择恩替卡韦或替诺福韦酯这些强效、高耐药屏障及安全性更高的一线抗病毒治疗药物,坚持长期服药,规律随访,病情可以达到“长治久安”。

宁波市第二医院

为什么乙肝病毒容易耐药?

患者在治疗期间原本疗效不错,血清乙肝病毒DNA一度被抑制,病毒载量明显下降,但在继续治疗过程中病毒载量又慢慢升上来,与下降的最低值相比,升高了10倍以上,并经再次复查证实,这就意味着病毒耐药的发生,医学上称之为病毒学突破。

慢性乙型肝炎患者体内,乙肝病毒处于时时被免疫系统清除,又不断复制的动态状态,核苷类似物是通过抑制或破坏乙肝病毒核苷酸链中的特定部位,而起到抑制病毒的作用,但并不能将病毒完全清除。因此,现今抗病毒治疗的目标也只能设定为:通过长期服用有效的抗病毒药物,最大限度的抑制乙肝病毒复制,从而减少肝脏炎症活动和纤维化进展,减少肝硬化、肝癌的发生,最终达到延年益寿、提高生活质量的目标。为了达到这一目标,就必须长期服用抗病毒药物维持治疗。长期服药的情况下,我们必然就关注药物的疗效和病毒耐药变异的问题及安全性。

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如果出现上述核苷类抗病毒药物的耐药,也可以改用干扰素特别是聚乙二醇干扰素治疗。

在现有的5种治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物中,替诺福韦酯和恩替卡韦起效较快,治疗48周时,替诺福韦酯在HBeAg阳性和阴性患者中,病毒转阴率分别为76%和93%;恩替卡韦分别为67%和90%。而其他三种药物明显低于上述水平。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率也逐渐升高。现有研究表明:拉米夫定第1、2、3、4年耐药变异发生率分别为14%、38%、49%和66%;替比夫定略优于拉米夫定,但总体耐药率仍很高;阿德福韦酯第1、2、3、5年耐药率分别为0%、1.6%、3.1%和29%;恩替卡韦5年累计耐药率1.2%;替诺福韦酯治疗8年未检测到相关耐药。恩替卡韦和替诺福韦酯因在抗病毒效果上的优良表现以及耐药变异发生率极低这两个特点,被称为“强效”、“高耐药基因屏障”药物,使得它们成为了全球乙型肝炎诊疗指南中的一线推荐药物。初始选择恩替卡韦和替诺福韦酯治疗,可以让患者体内病毒水平达到最大限度的抑制,从而减少甚至避免耐药发生,而其他药物难以达到这样的疗效。

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针对阿德福韦的耐药:①加用替比夫定或改用替比夫定;加用或改用拉米夫定;②加用恩替卡韦;③改用恩替卡韦;④改用Truvada。

之所以提出“一线药物”的概念,是从抗病毒治疗的长期性着眼,在评估了药物的疗效和耐药变异发生率及药物的安全性后作出的科学选择。

耐药是口服抗病毒药物都会出现的问题,这是因为病毒与药物总是在不停斗争中,患者若长期应用拉米夫定和替比夫定、阿德福韦酯进行治疗,出现耐药的概率较高,故乙肝指南不主张将这些药物作为治疗乙肝的首选药物,拉米夫定作为老牌药物,发生变异耐药的发生率最高,1年时间为14-32%,随着应用时间的延长,变异的概率极剧升高,5年时间达到惊人的60-70%。替比夫定片与拉米夫定片存在同样的耐药位点,发生率同样较高,一年为4.4%,以后也存在几何级增加,2年达到21.6%。阿德福韦酯片在第一年虽然发生耐药概率不高,但是4年耐药也是很高,达到15%。如果在治疗之初,选择一线强效药物恩替卡韦及替诺福韦治疗,则会显著降低耐药的发生,8年耐药比率也只有区区1.2%。

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使用核苷类似物治疗乙肝已经成为目前临床治疗乙肝的主流,欧洲、美国、亚太地区以及我国都将其列为乙肝防治的必备药物。这些药物的共同特点是口服方便,可以迅速抑制乙肝病毒,防止或延缓慢性乙肝进展为肝硬化、肝癌。但是这些药物又有“通病”,就是疗程漫长,不能轻易停药,停药后易复发,还可能发生病毒变异导致耐药产生。

2015年版《中国慢性乙型肝炎防治指南》中,将口服抗病毒药物中的恩替卡韦和替诺福韦酯作为“初始治疗患者的优先选择药物”进行推荐。慢性乙型肝炎患者有明确开始进行抗病毒治疗指征时,应该首先考虑恩替卡韦或替诺福韦酯进行抗病毒治疗,而不应该再选择拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定这些二线抗病毒治疗药物。

在临床实践中,很多人病人未选择一线抗乙肝病毒药物治疗,因此出现了耐药或者病毒控制不佳,甚至出现肾功能异常,肌酸激酶增高,严重情况下出现范可尼综合征、横纹肌溶解等情况导致病情恶化。而选择一线抗乙肝病毒药物治疗,则抗病毒作用强,耐药率低,安全性好。各大指南一致推荐强效低耐药(恩替卡韦及替诺福韦)作为抗病毒治疗的一线药物。正因为如此,作为乙型肝炎患者来说,选择一线抗乙肝病毒药物治疗是非常重要及必要的。

本材料用于健康知识宣教,不能代替医生诊治;如您有诊治需求,建议至正规医院就诊。

②选择具有高耐药基因屏障的抗病毒药物,也就是需要多个位点同时突变才能产生耐药的药物。 “耐药基因屏障”好比一堵墙,1个位点发生变异的概率大概为5万分之一,而3个位点同时发生变异的概率则在1000万分之一左右。初始治疗应选择抗病毒活性强、低耐药的药物,这已经是当今国际医学界对慢性乙肝治疗的共识。

文·张婷(首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心)

文·赖玺杰

一旦出现耐药,如不及时进行有效的挽救治疗,患者将面临治疗效果丧失、病情反复甚至恶化等严重后果,给患者带来沉重的经济负担和精神负担。因此,一旦发生耐药应遵医嘱根据情况选择换用更强效药物或加药的方式进行挽救治疗

耐药发生后,医生会根据耐药病毒基因测序的结果,为患者选择没有耐药的那些药物进行补救治疗。例如,拉米夫定耐药:①加用或改用阿德福韦;②改用恩替卡韦(一天2片);③改用Truvada(恩曲他滨和替诺福韦的复合制剂);④加用替诺夫韦。

临床工作中,经常有患者提出这样的问题:核苷类药物需长期服用,是否应将最好的药物留到最后应用?病毒变异发生在其复制过程中,治疗后,如果病毒水平下降很慢,复制就会很活跃,发生耐药变异的机率自然会升高。只有尽快将病毒水平降低到极限,减少复制的发生,变异才会减少。这是防止耐药发生最重要的环节。有研究表明,在已发生拉米夫定耐药的患者中,换用恩替卡韦治疗5年的累积基因型耐药发生率高达51%。如果治疗最初选择疗效相对差的药物,发生耐药后,再更换恩替卡韦或替诺福韦酯,疗效也不会理想,这期间必然会带来肝脏损伤,病情进展。因此,初始选择最强效的抗病毒药物,才是减少耐药、保证疗效的根本。

1、抗病毒药物效果:

定期复查,规范的抗病毒治疗治疗过程中,最好三个月查一次病毒学指标,包括病毒阴转以后最理想的情况也是三个月查一次。因为,病毒耐药变异后几个月就可以反弹;而反弹之后,大概三四个月后就会发生肝生化指标反弹,如果半年之后才去查的话就晚了。

(1)病毒变异耐药是必然

想的治疗药物第一个特点应该是快速抑制病毒,减少复制发生,可以在用药后短时间内达到HBV DNA阴转,而后长期维持这种状态。

乙肝疾病的发生与发展归根结底在乙肝病毒所致,对于有高病毒载量的患者,只有快速的将乙肝病毒降低到低点,才能减轻肝细胞炎症及纤维化,延长生存时间,改善生活质量。一线药物恩替卡韦和替诺福韦均是强力抑制HBV复制的药物,与替比夫定、拉米夫定、阿德福韦酯相比抗病毒作用明显强大,可以快速将乙肝病毒降低到低点。

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