但目前慢性HBV感染孕妇产后肝炎活动的影响因素

作者:巴黎人-人群养生

推荐意见3:血清ALT>5×ULN 慢性乙肝(CHB)或乙肝肝硬化患者应立即开始抗病毒治疗,病情稳定后再妊娠(B1)。

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1 育龄期妇女慢性HBV感染对母婴的影响

替诺福韦,主要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯,是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂,通过抑制人类免疫缺陷病毒-1逆转录酶的活性抑制HIV病毒复制。后来研究发现,TDF对乙肝病毒复制也有很强的抑制作用,美国食品与药品管理局遂于2008 年批准TDF用于慢性乙型肝炎治疗,2014年TDF也被我国食品与药品监督管理局批准用于CHB患者的抗病毒治疗,并因其堪称强大的HBV抑制作用、良好的耐受性和迄今未发现的临床耐药等特点,被全球几个权威的乙肝诊疗专业指南一致推荐为一线用药之一。

HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗HBe阳性或阴性,HBV DNA低于检测下限或<200IU/ml。1年内连续随访3次,每次至少间隔3个月,均显示血清ALT和AST在正常范围。肝组织学检查病变轻微。

推荐意见9:HBV携带者孕妇应每3个月监测HBV DNA及ALT,ALT在2~<5×ULN时可继续观察至妊娠24周,如果观察期间ALT升高>5×ULN,立即给予抗病毒治疗。如果ALT<2×ULN,可继续观察。如果ALT仍在2~<5×ULN范围,妊娠24周也应进行抗病毒治疗(A1)。

采用非条件logistic回归,纳入年龄、抗病毒治疗、HBeAg状态、基线HBVDNA水平、基线ALT水平(ALT水平和AST水平高度相关,仅纳入ALT)、产次(孕次和产次高度相关,仅纳入产次)、早产和分娩方式等因素进行多因素分析,结果显示,仅基线ALT水平与产后肝功能异常独立相关(OR=1.031,95%CI:1.005~1.058;Waldχ2=5.340,P=0.021),见表5。

综上,对育龄期妇女进行HBV围产期筛查,对感染患者进行生育前咨询评估,在妊娠前后进行全程监控管理,不仅涉及疾病层面,还存在心理、家庭、人文及社会问题,关乎两代人、两个家庭。不但要治疗身体的疾病、还要有心理的关怀,要做好高危HBV感染孕妇及妊娠本身的风险因素评估,疾病管理过程中需要认知肝脏、认知妊娠、认知疾病以及疾病和妊娠的相互影响及母婴结局。针对每个患者进行个体化的评估治疗:出生婴儿规范及时的全程联合免疫防止母婴传播,对高病毒载量妊娠期妇女抗病毒治疗及新生儿免疫预防进一步提高了婴儿的阻断成功率;管理肝炎活动孕妇,防止急性加剧和重度纤维化/肝硬化进展;使肝炎及肝硬化患者获得妊娠。这些干预手段的成功将有助于全球消除母婴传播,实现母婴零传播的终极目标,并降低母婴并发症,减少人群CHB、肝硬化、肝癌的发生率。

4、TDF可用于母婴阻断和孕期乙肝肝炎活动的治疗

乙肝病毒感染后,半年内完全痊愈的为急性乙肝感染;HBsAg(或)HBV DNA阳性6个月以上的为慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染。

推荐意见7:孕妇治疗药物可选择TDF或替比夫定(LdT),每1~2月监测肝功能及病毒学指标。分娩后应继续抗病毒治疗,停药原则同一般CHB(A1)。

对三组孕妇产后肝功能异常程度分布情况的进一步分析显示,TDF组、LdT组与对照组分别各有8例、6例和4例轻度肝功能异常;各有5例、3例和1例中度肝功能异常;各有1例(分别占比7.1%、10.0%和16.7%)肝功能重度异常,三组孕妇产后肝功能异常程度构成比差异无统计学意义。以上结果提示,三组孕妇产后肝功能异常程度的分布相似,且绝大多数肝功能异常为轻中度异常,见表3。

随着我国二孩政策的全面放开,对于慢性HBV感染者的二胎妊娠,更多的挑战摆在我们面前,包括这组特殊人群的围产保健、产前筛查及诊断问题,面临着高危管理、高龄孕妇、合并其他内科疾病的比例增多、经产妇产程管理、瘢痕子宫、出生缺陷。随着年龄的增高,在准备怀孕以及妊娠期间,所产生的问题更为突显,因此,对这组育龄期妇女准备怀孕前要充分评估自身身体状况,不要盲目怀孕,并对前次妊娠有并发症的不可忽视,做到早期预防和妊娠前、妊娠期、妊娠后对母婴的全程监测管理。

一项研究纳入92例对原来核苷类药物原发无应答、部分应答或发生病毒学突破的CHB患者,58%存在单药耐药或多重耐药的证据,转换至ETV+TDF联合治疗,48周和96周时的病毒学应答率分别为76%和85%,没有观察到治疗诱发的ETV或TDF耐药。临床一般根据病毒变异结果选择单药TDF或与恩替卡韦联合方案。

HBV感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和5%~30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有5%~0%发展为慢性感染。

推荐意见1:育龄及准备妊娠女性均应该筛查HBsAg,阳性者需要检测HBV DNA(A1)。

综上所述,本研究表明对于慢性HBV感染高病毒载量孕妇,孕期出于母婴阻断而抗病毒治疗,分娩后立即停药未明显增加肝功能异常的风险,因此,产后延长抗病毒治疗时间似并无必要。但由于该人群产后可能出现肝功能异常,故需加强产后随访,尤其是妊娠期出现ALT升高的孕妇,更需密切关注肝功能的变化情况。然而,本研究为回顾性研究受样本量和数据来源的限制,未来仍需要开展前瞻性大样本量的队列研究加以验证。

慢性HBV感染的育龄期妇女准备妊娠需在孕前、孕期及产后实行全面监控管理,孕期和产后因多种因素可诱发肝炎活动,妊娠期伴随孕产妇免疫系统的变化,可使HBV复制增加,产后免疫系统激活,可致肝功能水平波动及CHB患者病情加重,出生婴儿若主被动免疫均失败则成为慢性HBV感染者,甚至发生乙型肝炎相关疾病。

文·荀运浩 俞秀丽 过建春 杭州市西溪医院中西医结合病区

慢性乙型肝炎(HBeAg阳性、阴性慢乙肝)

推荐意见12:妊娠期未使用抗病毒药物的产妇,产后4~6周应复查肝功能及HBVDNA,如肝功能正常,每3个月复查1次,至产后6月(B2)。

对于计量资料,符合正态分布的以均值±标准差表示,不符合正态分布的以中位数加四分位数表示。计数资料以例数和百分比表示[例]。计量资料符合正态分布时,组间比较采用t检验或F分析,不符合时采用Mann-WhitneyU或Kruskal-WallisH检验。计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。产后肝功能异常的多因素分析采用logistic回归模型。采用SPSS23.0进行统计分析,以P<0.05为差异有统计学意义。

对HBV感染生育前的咨询应从整体了解患者的疾病状况,包括目前肝功能、HBV DNA滴度、HBV血清学标志物定量、HBsAg阳性时间、既往有无肝炎活动、既往治疗情况、家族史、有无合并其他感染,配偶和第1个小孩是否感染。评估其能否妊娠及对妊娠的承受能力和母婴传播风险。制订孕期方案,原则是保护肝脏、维持妊娠、防止婴儿感染。并做好孕期的定期监测、孕妇产后随诊、婴儿的动态管理和随访、心理的关怀。同时针对不同类型患者进行个体化的精准治疗。

6、TDF同样需要长期服用

一、暂时不需要治疗的类型

主要推荐意见

1.三组孕妇基线特征

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2、TDF用于初治CHB患者,可长期有效抑制HBV DNA,改善患者生化学与组织学指标,且耐受性良好

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推荐意见6:对有肝功能失代偿风险的孕妇应立即抗病毒治疗(A1)。

同时,本研究结果提示孕中晚期抗病毒治疗产后立即停药也未影响产后肝功能异常程度,而且出现产后肝功能异常的母亲预后良好。TDF、LdT组和对照组绝大多数的肝功能异常为轻中度,多数经抗病毒治疗和/或护肝治疗后恢复正常或自行好转。虽然TDF组有1例产妇出现ALT>10×ULN升高,同时出现总胆红素异常,但经抗病毒治疗后恢复正常。

HBV的围产期传播是慢性HBV感染的主要原因,因此阻断这一传播方式对减轻人群HBV感染及相关疾病的负担十分重要。对慢性HBV感染育龄期妇女这部分特殊人群,精确的检测、干预及随访措施尤其值得关注和探讨。HBV围产期筛查已成为标准围产期保健,筛选出乙型肝炎阳性孕妇需对其新生儿进行规范的主-被动免疫即乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白接种,筛出孕期需用药物干预和肝炎活动的高危孕妇,并对准备生育的CHB患者进行生殖和健康指导。因此,所有育龄期妇女必须在孕前或早孕期间第1次产前检查时进行HBV的筛查;所有筛查出HBsAg阳性者由有乙型肝炎孕妇管理经验的医院进行病情评估,以利于母亲孕期、分娩期、产后及新生儿的全程监测管理和根据个体情况得到适当的治疗。具体包括10个环节:筛查、评估、妊娠期管理和治疗、分娩管理、停药时机、婴儿免疫、母乳喂养、母亲产后随访、婴儿随访、婴儿免疫接种效果评价,具体见图1。

5、TDF的肾脏毒性问题

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推荐意见5:孕妇ALT 2~<5×ULN,可密切观察,如ALT>5×ULN,应进行抗病毒治疗(B1)。

中国2015年版的《慢性乙型肝炎防治指南》和最新发表的《乙型肝炎母婴阻断管理流程》均建议预防性抗病毒治疗的孕妇在分娩后即可停药,但目前在临床上对于产后立即停药仍有顾虑,主要是担心产后立即停药可能存在诱发产妇肝炎活动的风险。因为分娩本身会加重孕妇肝脏负担,同时产后母体激素水平和免疫系统的剧烈变化,以及停药后病毒反弹等因素均可使产妇机体负担更重。据报道,孕期未抗病治疗的慢性HBV感染孕妇产后有10.0%~39.5%出现肝功能异常,且一般多出现在产后早期。

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1、药物基本信息

《2015年慢性乙型肝炎防治指南》指出,根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为:乙肝病毒携带者(慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者)、慢性乙型肝炎(HBeAg阳性慢性乙型肝炎、HBeAg阴性慢性乙型肝炎、隐匿性慢性乙型肝炎)和乙型肝炎相关肝硬化。

推荐意见16:继续口服NA药物的产妇一般不建议哺乳。已经停药的产妇,其新生儿联合免疫后可以哺乳(A2)。

这一结果与盛秋菊等报道相似,盛秋菊等研究结果显示,100例孕期LdT治疗的孕妇分娩后立即停药,有3例出现ALT升高(ALT分别升至4×ULN、6×ULN和16×ULN),但3例患者总胆红素、白蛋白及凝血酶原时间均正常,无肝功能失代偿表现,并经重新抗病毒治疗后恢复正常。因此,总体来说,以阻断母婴传播为目的孕期抗病毒治疗产后立即停药对产妇的安全性较好。

高病毒载量和肝炎活动孕妇的抗病毒治疗已被中国、美国、欧洲、亚太各大肝炎防治指南推荐。妊娠期安全性较高并有临床循证医学证据的2个抗HBV药物为TDF和LDT, 两者抗病毒的效率相近,TDF耐药发生低,LDT对降低血清HBeAg及HBeAg血清学转换具有优势,并有肾脏保护作用,在我国LDT应用已有10多年,有较多循证医学证据显示其临床疗效和长期安全性。TDF在中国上市较晚,一项在中国多中心、前瞻性、随机对照的TDF阻断乙型肝炎孕妇母婴传播研究获得了零感染的效果,其安全性数据主要来自应用于HIV孕妇的治疗。耐药发生率LDT>TDF。对于HBeAg阳性、HBV DNA载量高的CHB孕妇,如果既往未进行核苷类药物治疗,可以选择LDT或TDF,如果有核苷类药物治疗史,需对个体进行疗效评估,检测有无病毒变异和发生核苷类药物耐药风险,依据具体情况选择合适药物。妊娠期若对LDT、LAM耐药,TDF常被认为是最佳选择。

一项纳入115例对使用2种或2种以上拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦或阿德福韦酯治疗但疗效欠佳CHB患者的研究显示,转换至TDF单药治疗,第12、24、48和72周时,分别有57.4%、69.6%、74.8%和86.1%的患者发生病毒学应答。尽管有研究认为拉米夫定和阿德福韦酯耐药不影响TDF的疗效,但在单独纳入ADV应答不佳或耐药CHB患者的研究中,阿德福韦酯耐药为TDF不易获得病毒学应答的独立预测因素,因而这类人群TDF不宜作为首选。

导读

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